Synaptopathies et autoanticorps (SYNATAC)
Chef d’équipe : Jérôme HONNORAT
Encéphalites auto-immunes | Récepteurs NMDA | VEGF | Syndrome neurologique paranéoplasique | Cellules gliales | Protéines synaptiques
L’objectif de notre recherche est de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les dysfonctionnements neuronaux et synaptiques des maladies neuropsychiatriques.
Nous nous intéressons en particulier à deux groupes de maladies rares, les encéphalites auto-immunes (EA) et les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP). Ces maladies neuropsychiatriques sont associées à des autoanticorps présents dans le sérum et le LCR de patients, qui ciblent des protéines neuronales impliquées dans la transmission synaptique (ie, NMDAR, AMPAR, GABABR), l’organisation des synapses (LGI1, CASPR2), ou la modulation de la signalisation (DPPX, CRMP). Chacun de ces autoanticorps est associé à un syndrome clinique qui ressemble à ce qui est observé lorsque ces mêmes protéines sont perturbées par des moyens pharmacologiques ou génétiques. Ces autoanticorps ont un impact sur la structure et la fonction des antigènes qu’ils ciblent. Notre stratégie est d’intégrer la recherche fondamentale et la recherche clinique pour étudier le mode d’action des autoanticorps et leurs effets sur les fonctions synaptiques et neuronales et les processus neuro-inflammatoires associés. Nous étudions les fonctions synaptiques dans un contexte physiologique et pathologique, en utilisant les autoanticorps de patient comme outils de recherche. Nous nous concentrons en particulier sur les récepteurs NMDA et certains de leurs partenaires, comme VEGFR2, et sur les protéines impliquées dans l’excitabilité neuronale, comme LGI1 ou CASPR2. Nous disposons de modèles animaux avec injection d’autoanticorps par pompe osmotique, et de modèles in vitro de cultures primaires de neurones et de tranches organotypiques de cerveau. L’utilisation ces différents modèles nous permet d’étudier l’effet de la réponse inflammatoire sur les neurones et les cellules gliales, le transport de glutamate, et la modulation de la neurotransmission.
Notre collection biologique de sérum et de LCR de patients atteints de SNP et d’EA, nous permet de détecter des autoanticorps ciblant des protéines ou des récepteurs neuronaux inconnus. Une approche translationnelle est alors utilisée pour identifier les protéines ciblées et comprendre leurs rôles. Ces nouvelles cibles peuvent également servir de biomarqueurs de la maladie et contribuer au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Ces travaux devraient conduire à une meilleure compréhension des maladies neuropsychiatriques associées aux autoanticorps, mais également des pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
Membres de l’équipe
- Jerome HONNORAT — PUPH, UCBL, HCL – jerome.honnorat@chu-lyon.fr – 04 26 67 28 01
- Lucie ALIOUANE — Chargée d’affaire, LIP – lucie.aliouane@lip-lyon1.fr
- Jean-Christophe ANTOINE — PUPH, CNRS – j.christophe.antoine@chu-st-etienne.fr – 04 77 12 78 05
- Melih BAYRAK — ARC, HCL — melih.bayark@chu-lyon.fr — 04 72 11 88 09
- Marie BENAITEAU — PH, HCL — marie.benaiteau@chu-lyon.fr
- Cristina BIRZU— Chercheure, INSERM — ext-cristina.birzu@chu-lyon.fr
- Nadia BOUTAHAR — MCU-PH, CNRS – nadia.boutahar@chu-st-etienne.fr – 04 77 82 83 10
- Pauline BOUVET — Chercheure, INSERM – pauline.bouvet@univ-lyon1.fr – 04 26 67 28 01
- Chloé BUTTARD — ARC, INSERM — ext-chloe.buttard@chu-lyon.fr
- Jean-Philippe CAMDESSANCHE — PH, CNRS – j.philippe.camdessanche@chu-st-etienne.fr – 04 77 12 05 59
- Sterenn CLOSS — Technicienne, CNRS – sterenn.closss@chu-lyon.fr
- Kassandre COMBET — Chercheure, INSERM – Kassandre.combet@univ-lyon1.fr – 04 26 67 28 01
- Virginie DESESTRET — PUPH, CNRS – virginie.desestret@univ-lyon1.fr –
- Le Duy DO — Chercheur, CNRS – le-duy.do@univ-lyon1.fr – 04 26 67 28 01
- Antonio FARINA — Chercheur, HCL – antoniofarina100791@gmail.com
- Fabrice FAURE — Ingénieur, CNRS – fabrice.faure@univ-lyon1.fr – 04 26 67 28 01
- Macarena GARCIA — Chercheure, INSERM – ext-macarena.villagran@chu-lyon.fr –
- Bastien JOUBERT — Chercheur, CNRS – bastien.joubert@chu-lyon.fr –
- Naim KHEDAIR _ Doctorant, INSERM – naim.khedair@univ-lyon1.fr
- Claire MEISSEREL — CV — Chercheure, INSERM, HDR – Claire.meissirel@inserm.fr – 04 26 67 28 01
- Christian MORITZ — Chercheur, CNRS – christian.moritz@univ-st-etienne.fr –
- Olivier PASCUAL CV — Chercheur, INSERM, HDR – olivier.pascual@inserm.fr – 04 26 68 82 74
- Veronique PELLIER-MONIN — MCU, UCBL – veronique.pellier-monnin@univ-lyon1.fr – 04 26 67 28 01
- Géraldine PICARD — Chercheure, HCL – geraldine.picard@chu-lyon.fr –
- Anne-Laurie PINTO — Chercheure, HCL – anne-laure.pinto@chu-lyon.fr –
- Melvin RENAULT – Ingénieur, INSERM – melvin.renault@univ-lyon1.fr
- Yannick THOLANCE — MCU-PH, UCBL – Yannick.Tholance@chu-st-etienne.fr –
- Elva RUMNICI — Technicienne, inserm – ext-elva.rumnici@chu-lyon.fr –
- Valentin WUCHER — Chercheur, UCBL – valentin.wucher@univ-lyon1.fr – 04 26 73 94 04
- Walaa ZAKARIA – Doctorante, UCBL – walaa.zakaria@univ-lyon1.fr –
Sélection de publications
Different Genetic Signatures of Small‐Cell Lung Cancer Characterize
Vogrig A., Pegat A., Villagrán‐García M., et al.. 🔗 https://doi.org/10.1002/ana.26784
Résumé :
ObjectiveSmall‐cell lung cancer (SCLC) is the malignancy most frequently associated with paraneoplastic neurological syndromes (PNS) and can trigger different antibody responses against intracellular (Hu) or neuronal surface (GABABR) antigens. Our aim was to clarify whether the genomic and transcriptomic features of SCLC are different in patients with anti‐GABABR or anti‐Hu PNS compared with SCLC without PNS.MethodsA total of 76 SCLC tumor samples were collected: 34 anti‐Hu, 14 anti‐GABABR, and 28 SCLC without PNS. The study consisted of 4 steps: (1) pathological confirmation; (2) next generation sequencing using a panel of 98 genes, including those encoding the autoantibodies targets ELAVL1‐4, GABBR1‐2, and KCTD16; (3) genome‐wide copy number variation (CNV); and (4) whole‐transcriptome RNA sequencing.ResultsCNV analysis revealed that patients with anti‐GABABR PNS commonly have a gain in chromosome 5q, which contains KCTD16, whereas anti‐Hu and control patients often harbor a loss. No significantly different number of mutations regarding any onconeural genes was observed. Conversely, the transcriptomic profile of SCLC was different, and the differentially expressed genes allowed effective clustering of the samples into 3 groups, reflecting the antibody‐based classification, with an overexpression of KCTD16 specific to anti‐GABABR PNS. Pathway analysis revealed that tumors of patients with anti‐GABABR encephalitis were enriched in B‐cell signatures, as opposed to those of patients with anti‐Hu, in which T‐cell‐ and interferon‐γ‐related signatures were overexpressed.InterpretationSCLC genetic and transcriptomic features differentiate anti‐GABABR, anti‐Hu, and non‐PNS tumors. The role of KCTD16 appears to be pivotal in the tumor immune tolerance breakdown of anti‐GABABR PNS. ANN NEUROL 2023;94:1102–1115
Annals of Neurology 94, 1102-1115 (2023)
Detection of
Bartley C., Ngo T., Do L., et al.. 🔗 https://doi.org/10.1002/ana.26776
Résumé :
ObjectiveCo‐occurring anti‐tripartite motif‐containing protein 9 and 67 autoantibodies (TRIM9/67‐IgG) have been reported in only a very few cases of paraneoplastic cerebellar syndrome. The value of these biomarkers and the most sensitive methods of TRIM9/67‐IgG detection are not known.MethodsWe performed a retrospective, multicenter study to evaluate the cerebrospinal fluid and serum of candidate TRIM9/67‐IgG cases by tissue‐based immunofluorescence, peptide phage display immunoprecipitation sequencing, overexpression cell‐based assay (CBA), and immunoblot. Cases in which TRIM9/67‐IgG was detected by at least 2 assays were considered TRIM9/67‐IgG positive.ResultsAmong these cases (n = 13), CBA was the most sensitive (100%) and revealed that all cases had TRIM9 and TRIM67 autoantibodies. Of TRIM9/67‐IgG cases with available clinical history, a subacute cerebellar syndrome was the most common presentation (n = 7/10), followed by encephalitis (n = 3/10). Of these 10 patients, 70% had comorbid cancer (7/10), 85% of whom (n = 6/7) had confirmed metastatic disease. All evaluable cancer biopsies expressed TRIM9 protein (n = 5/5), whose expression was elevated in the cancerous regions of the tissue in 4 of 5 cases.InterpretationTRIM9/67‐IgG is a rare but likely high‐risk paraneoplastic biomarker for which CBA appears to be the most sensitive diagnostic assay. ANN NEUROL 2023;94:1086–1101
Annals of Neurology 94, 1086-1101 (2023)
Immune and Genetic Signatures of Breast Carcinomas Triggering Anti-Yo–Associated Paraneoplastic Cerebellar Degeneration
Peter E., Treilleux I., Wucher V., et al.. 🔗 https://doi.org/10.1212/nxi.0000000000200015
Résumé :
Résumé non disponible.
Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation 9, (2022)
Financements et soutien
SAPIENCE EJPRD: Social sciences and Humanities Research to improve health care implementation and everyday life of people living with a rare disease
INCA PLBIO: Comprehensive exploration of tumors associated with paraneoplastic neurological diseases to identify targets for improved immune-based cancer treatments
ANR MicroConsol: Microglia-Synapse interactions in sleep mediated Memory Consolidation
ANR InflaMage: Development and proof of concept of non-invasive MRI-based imaging of brain inflammation
ANR BEAMS: Exploring biomarkers, experimental models and immune signature for anti-IgLON5 disease
FRM AIMING : Advancing Insights into Mechanisms of anti-IgLON5 Neurodegeneration
